Що якби деякі люди народжувалися з метаболічним налаштуванням, яке робило б їх здоровішими, утримуючи жир подалі від печінки та крові, знижуючи рівень цукру в крові та запобігаючи діабету 2 типу?

Це могло б допомогти уникнути багатьох проблем зі здоров'ям.

У дослідженні, проведеному на більш ніж мільйоні людей на трьох континентах, опублікованому в Nature, дослідники виявили рідкісні мутації в одному гені, які, здається, забезпечують значний захист від діабету, серцевих захворювань та інших кардіометаболічних станів.

Кардіометаболічні захворювання є провідною причиною смерті у світі і відповідають за близько 1 з кожних 3 смертей у США.

Дослідники виявили ген, який називається FNIP1, під час пошуку варіантів генів, пов'язаних з співвідношенням тригліцеридів (TG) до холестерину високої щільності (HDL).

"Чим вище це співвідношення, тим вищий ризик метаболічних захворювань", - говорить генетик Лука Лотта з Regeneron Pharmaceuticals, який спільно керував дослідженням.

Конкретні мутації FNIP1 є рідкісними: у цьому дослідженні приблизно 1 людина з кожних 7000 мала варіант.

Лише 155 людей, які брали участь у дослідженні, мали ці "мутації, що обривають білок", але метаболічні відмінності в них були вражаючими. Загалом ця група мала приблизно на 60 відсотків нижчі шанси на розвиток кардіометаболічних захворювань.

Ген FNIP1 кодує білок, що взаємодіє з фолікуліном, який зазвичай працює з іншим білком, фолікуліном, щоб гальмувати витрату енергії клітинами, дозволяючи організму накопичувати енергію.

Цей шлях допомагає регулювати мітохондрії, клітинні структури, які виробляють енергію, а також механізми, що беруть участь у розщепленні та переробці клітинних компонентів.

Коли FNIP1 частково відключається, що призводить до дисфункціонального білка, це гальмо, здається, знімається, і організм спалює енергію.

"Ці люди споживають, зберігають і використовують енергію більше, ніж люди без цих мутацій, і це є захисним фактором", - говорить Лотта.

Дослідники також знайшли докази цього механізму в лабораторних експериментах.

Заглушення FNIP1 в клітинах печінки людини активувало гени, що беруть участь у спалюванні жиру. У мишей маніпуляції з подібним шляхом захищали тварин, яких годували високожировою, високофруктозною дієтою, від набору жиру, покращуючи чутливість до інсуліну та знижуючи жир у печінці та пошкодження печінки.

Цікаво, що цей варіант гена, здається, впливає на те, де зберігається жир в організмі.

Дослідження показує, що місце зберігання жиру впливає на кардіометаболічне здоров'я, при цьому вісцеральний жир (зазвичай навколо органів і в середній частині) є більш шкідливим, ніж жир, що зберігається підшкірно в сідницях, стегнах і животі. Те, що люди з варіантом гена мали здоровіше розподілення жиру, може бути ключем до їх кращих результатів здоров'я.

Також було виявлено цікаве статеве відмінність.

Хоча дослідження зосереджувалося на FNIP1, вони виявили 58 інших пов'язаних генів. Більшість показали вражаюче схожі ефекти у чоловіків і жінок.

Але рідкісні варіанти в гені PDE3B мали сильнішу асоціацію з сприятливим співвідношенням TG:HDL у жінок, ніж у чоловіків. Це особливо цікаво, оскільки PDE3B вже пов'язаний з розподілом жиру.

Дослідники кажуть, що метаболічний профіль, створений шляхом порушення FNIP1, має деякі схожості з тим, що відбувається з препаратами GLP-1, які в останні роки змінили лікування ожиріння та діабету 2 типу.

Але є важливе відмінність: препарати GLP-1 діють переважно через гормональне сигналізування, тоді як FNIP1 здається, впливає на основні механізми організму для визначення, чи спалювати чи зберігати енергію.

Це робить FNIP1 потенційною мішенню для ліків, згідно з фармацевтичною компанією, яка керувала дослідженням, тому "потенційна" може мати велике значення.

Еволюція може пояснити, чому така мутація є такою рідкісною. Протягом більшості історії людства наявність тіла, яке ефективно зберігало калорії, було б перевагою. Сьогодні, в умовах, коли їжа з високою калорійністю є в достатку, така ж метаболічна ощадливість може бути менш корисною.

"Сьогодні ми живемо в дуже калорійно багатому середовищі, і історично немає прецеденту для цього", - говорить Лотта.

Але перш ніж хтось почне шукати таблетку, що блокує FNIP1, є досить важливе питання, яке потрібно вирішити: що саме відбувається, коли ви навмисно вимикаєте цей метаболічний гальмо?

Ми ще не знаємо, чи безпечно вимкнути FNIP1 за допомогою ліків, щоб відтворити переваги, які спостерігаються у людей, які природно мають ці мутації. Дослідники зазначають, що повне порушення цього шляху може викликати серйозні проблеми.

Це дослідження є ще одним прикладом сили людської генетики, щоб виявити, що відбувається, коли природа випадково вимикає один компонент нашої біології. Рідкісні мутації можуть показати дослідникам, які біологічні шляхи можуть бути вартою уваги.

Ці надзвичайно рідкісні мутації, які могли бути невигідними протягом багатьох тисячоліть, тепер є вигідними для організму, - говорить Лотта.

Це дослідження було опубліковане в Nature.