Наявність однієї або двох копій варіанту гена APOE4 значно підвищує ризик розвитку хвороби Альцгеймера. Нове дослідження показало, як APOE4 може змінювати активність нейронів – потенційно за багато років до появи симптомів, таких як втрата пам'яті.

У молодих мишей, які мали ген APOE4, дослідники виявили, що певні нейрони були меншими і більш гіперактивними в частинах мозку, відповідальних за пам'ять, зокрема в гіпокампі.

Більше того, їм вдалося виявити білок, який називається Nell2, що сприяє цим змінам, і потенційний шлях для відновлення пошкоджень у важких випадках.

"Наскільки нам відомо, це перше дослідження, яке безпосередньо вивчає, що APOE4 робить з функцією нейронів у різному віці", – говорить старший автор Міша Зільбертер, нейробіолог з Інституту неврологічних захворювань Гладстона в США.

"Ми виявили фундаментальні зміни в мозкових колах, які відбуваються у молодих мишей, що все ще мали нормальне навчання і пам'ять, і, що важливо, ці зміни передбачали розвиток когнітивних дефіцитів у старшому віці".

Попередні дослідження з використанням зображень мозку у людей пов'язували APOE4 з гіперактивністю гіпокампа у людей з легкими когнітивними порушеннями або під ризиком хвороби Альцгеймера. Тут дослідники змогли детальніше вивчити цю взаємозв'язок, використовуючи тваринні моделі.

Використовуючи різноманітні аналітичні методи, команда спостерігала за надмірно активними нейронами у молодих мишей з APOE4. Нейрони в частинах гіпокампа у цих тварин зменшилися, що робило їх більш збудливими і легшими для стимуляції.

Дослідники також порівняли нейрони мишей з APOE4 з тими, які мали варіант гена APOE3, що несе нижчий ризик розвитку Альцгеймера.

Вони виявили, що у мишей з APOE3 нейрони також ставали більш активними – але лише в старшому віці. Більше того, миші з APOE3 не розвивали когнітивні проблеми, як миші з APOE4.

Подальше дослідження виявило роль білка Nell2, який був у великій кількості в нейронах мишей з APOE4. Дослідники вважають, що це молекулярний механізм, через який APOE4 може прискорювати старіння мозку.

Коли дослідники втручалися, щоб заблокувати виробництво Nell2 у мишей, нейрони відновлювалися: вони поверталися до нормального розміру і відновлювали свої звичайні патерни активності. Це хороший знак для потенційних лікувань в майбутньому.

"Цікаво, що ми змогли зворотити прояви хвороби у дорослих мишей, знизивши рівень Nell2", – говорить Ядонг Хуанг, нейробіолог з Гладстона.

"Це говорить нам про те, що пошкодження не є незворотними, і що може бути можливість втручання навіть після того, як процеси хвороби вже почалися".

Ці результати гарно поєднуються з попередніми дослідженнями Альцгеймера. Високі рівні білка Nell2 раніше спостерігалися в мозку пацієнтів з Альцгеймером, але це перший раз, коли його пов'язали з APOE4 в тваринних моделях.

Хвороба Альцгеймера є складним станом, з численними факторами ризику, і існують великі виклики у спробах визначити, як ці фактори ризику впливають один на одного, а також як причини, що сприяють прогресуванню Альцгеймера, відрізняються від наслідків хвороби.

Оскільки носії APOE4 становлять до трьох чвертей випадків Альцгеймера, генетичний аспект є темою, до якої дослідники постійно повертаються, щоб зрозуміти що саме виходить з ладу, коли хвороба починає проявлятися.

Дослідження було опубліковано в Nature Aging.