На ранніх стадіях прогресування хвороби Альцгеймера та інших нейродегенеративних захворювань ДНК у нейронах починає проявляти ознаки слабкості.

Подвійні розриви – це серйозна проблема, яка може призвести до загибелі клітини або її неконтрольованого росту.

У нейронах ці розриви виникають значно частіше у людей з хворобою Альцгеймера, ніж у загальній популяції, що свідчить про їхній внесок у симптоми захворювання.

Вчені лише нещодавно почали досліджувати, як розриви ДНК та запалення впливають на хворобу Альцгеймера.

Дослідження, опубліковане у 2022 році, показало, що нейрони з подвійними розривами можуть викликати імунну відповідь у мозку, що призводить до запалення мікроглії.

Хронічна активація мікроглії є основною частиною хвороби Альцгеймера, і в 2020 році вчені запропонували, що її можна модулювати на різних етапах прогресування хвороби.

Наразі нейробіологи з нового дослідження стверджують, що знайшли спосіб зробити це, використовуючи препарат, який вже пройшов перші етапи безпеки та переносимості у здорових чоловіків.

Препарат KCL-286 можна приймати перорально, і він легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Він стимулює ріст нервів, активуючи специфічний білок у ретиноєвій кислотній сигнальній системі.

Спочатку його розробили для лікування травм спинного мозку та нервів, і дослідження для цих застосувань все ще тривають.

Але команда, яка його розробила, виявила, що він може бути корисним і для хвороби Альцгеймера.

Завдяки тому, що тестування безпеки вже завершено, цей потенціал може бути реалізований досить швидко.

Це значно скоротить традиційний багаторічний термін, необхідний для розробки нових ліків, говорить Джонатан Коркоран, нейробіолог з Кінгс-коледжу Лондона, який брав участь у новому дослідженні.

Коркоран і його колеги протестували препарат на самцях мишей, генетично модифікованих для розвитку надлишку амілоїдних бета-пластинок у мозку, що є станом, схожим на хворобу Альцгеймера.

Три з цих мишей отримували ін'єкції KCL-286 тричі на тиждень з 15 до 18 місяців.

Інша група мишей отримувала неактивні ін'єкції за таким же графіком; ще три миші без генетичних модифікацій також утримувалися в тих же умовах для порівняння.

У 18 місяців дослідники евтаназували всіх мишей і забрали їхні мозки для детального дослідження під мікроскопом.

Виявилося, що відновлення подвійних розривів ДНК значно покращилося у мишей, які отримували ін'єкції KCL-286.

Це частково сталося через те, що препарат підвищив виробництво фактора відновлення ДНК, відомого як BRCA1, який відомий своєю здатністю пригнічувати пухлини.

Дослідники зазначили, що експресія BRCA1 зазвичай нижча у не лікуваних мишей з моделлю Альцгеймера, ніж у звичайних мишей.

Ці результати, ймовірно, відображають невдачу шляхів відновлення ДНК у більш просунутих стадіях захворювання.

Але це не стосується конкретної моделі мишей Альцгеймера, яка використовувалася в цьому дослідженні.

У мишей Tg2576 спостерігалася явна компенсаторна регуляція BRCA1 у нейронах гіпокампу.

Це свідчить про те, що мозок не лікуваних Tg2576 мишей все ще намагався (хоча й не дуже успішно) відновити пошкодження ДНК.

Також було помічено, що KCL-286 'заспокоїв' мікроглію у мишей з моделлю Альцгеймера, відновивши їхній вигляд до більш схожого на здорових мишей.

Наші результати демонструють, що KCL-286 не тільки націлюється на пошкодження ДНК, але й зменшує запалення, два процеси, які відбуваються на дуже ранніх стадіях прогресування хвороби Альцгеймера, говорить Марія Гонсалвес, нейробіолог з Кінгс-коледжу Лондона.

Це підкреслює його потенціал як терапії, що модифікує захворювання, а не просто усуває симптоми.

Дослідження було опубліковане у FEBS Open Bio.