Кожне обличчя починається з генетичних інструкцій — проте не всі обличчя слідують однаковому плану. Нове дослідження показує, що всього три зміни літер у ДНК неандертальців зробили ключовий «вмикач» формування обличчя більш активним, тонко впливаючи на розвиток щелепи. Дослідження під керівництвом д-ра Ганни Лонг з Університету Едінбурга (UE) зосереджене на енхансері — некодуючому елементі ДНК, який підвищує активність генів. Він розташований біля гена SOX9 і відіграє центральну роль у формуванні хрящів та нижньої щелепи. Порівнюючи людську та неандертальську версії цього енхансера, науковці простежили, як невеликі регуляторні зміни, а не зміни у кодуючих білок ділянках, можуть спричиняти помітні анатомічні відмінності в обличчі. Тестування древніх енхансерів обличчя Пацієнти з синдромом П’єра Робена, який характеризується дуже маленькою нижньою щелепою, часто мають делеції далеко від SOX9. Попередні дослідження визначили кластер енхансерів на відстані 1,45 мільйона нуклеотидів, що регулюють SOX9 протягом вузького вікна розвитку. Команда д-ра Лонг шукала тонкі зміни послідовності, а не великі делеції. Вони порівняли людську та неандертальську версії приблизно 3000-літерної ділянки й виявили три варіанти в одному нуклеотиді — зміну однієї літери в ДНК. Хоча ця ділянка не кодує білок, вона може контролювати, коли і де активується SOX9. Ці невеликі відмінності надали можливість чітко перевірити регуляторне налаштування. Моделювання обличчя в ембріонах Щоб побачити ефект, команда використала ембріони дзебрафіш та подвійний репортерний тест. Вони відстежували активність енхансера в клітинах краніальної нейральної гребінки — ранніх мігруючих клітинах, що формують більшість обличчя. І людські, і неандертальські енхансери активували клітини, що знаходяться поруч із формуванням нижньої щелепи. Версія неандертальців була активнішою в конкретний ранній момент, особливо біля пре-хрящових конденсацій — скупчень клітин, що перетворюються на хрящові шаблони для кісток. Дослідники перевірили, чи додатковий SOX9 у цих енхансер-позитивних клітинах змінює об’єм тканини. Імітуючи посилення неандертальського енхансера, вони надекспресували людський SOX9 і зафіксували статистично значне збільшення об’єму попередника щелепи — приблизно 19,6×10^4 мкм³. Цей результат пов’язує регуляторну зміну з вимірюваним зсувом у популяції клітин, що формують щелепу. Він також відповідає часовому вікну активності енхансера та розташуванню клітин біля ембріональної нижньої щелепи. Вмикач хрящового росту SOX9 займає високий щабель у ієрархії утворення хряща. Класичні дослідження показали, що SOX9 необхідний для хондрогенезу — процесу утворення хряща з попередніх клітин. Дослідження на рибах підтверджують цю роль у формуванні обличчя. Основні роботи показали, що sox9a у дзебрафіш необхідний для морфогенезу хряща нижньої щелепи. Це пояснює, чому навіть невелике збільшення SOX9 може залишити слід: підвищення сигналу в потрібних клітинах дає змогу утворити більше хрящових шаблонів. Що це означає для людських облич Люди та неандертальці дуже схожі на рівні послідовності ДНК. Геном неандертальців приблизно на 99,7% ідентичний ДНК сучасних людей. Проте їхні щелепи відрізнялися. Дослідження неандертальських щелеп виявили кілька характерних ознак, включаючи ретромолярний простір та міцну, виступаючу форму щелепи. Регуляторні зміни допомагають пояснити розрив між невеликими послідовнісними відмінностями та видимою анатомією. Трохи сильніший енхансер у короткому вікні розвитку може змінити баланс клітин, що формують нижню щелепу. Древня ДНК у сучасних обличчях Сучасні люди все ще несуть невеликі фрагменти ДНК неандертальців. В середньому близько 2% геному у людей неафриканського походження походить від цих давніх схрещувань. Більшість фрагментів не має помітного ефекту, але деякі впливають на гени, що беруть участь у розвитку шкіри, волосся та черепно-лицьової області. Геномний аналіз показав, що алелі неандертальців можуть тонко формувати сучасні обличчя, особливо ніс і щелепи. Науковці поєднують генетику викопних решток із тривимірним картуванням облич, щоб зрозуміти, як ці успадковані послідовності впливають на анатомію сьогодні. Ці дослідження свідчать, що навіть невеликі регуляторні зміни, як ті, що виявлені біля SOX9, можуть продовжувати впливати на ріст кісток обличчя у сучасних людей. Та сама логіка енхансера, яка колись допомагала формувати профіль неандертальця, може й досі точно налаштовувати риси нашого обличчя. Один перемикач серед багатьох Це не історія про один єдиний перемикач. Форма обличчя полігенна: багато енхансерів навколо SOX9 та інших генів регулюють дозу та час активації. Зміни неандертальців, ймовірно, впливають на зв’язування транскрипційних факторів або локальне метилювання ДНК. Ці механізми можуть підвищувати активність енхансера без зміни білка, який він кодує. «Було надзвичайно цікаво спостерігати активність у розвиваючомуся обличчі дзебрафіш у конкретній популяції клітин поруч із формуванням щелепи, і ще цікавіше було побачити, що специфічні для неандертальців відмінності можуть змінювати її активність під час розвитку», — сказала д-р Лонг. Практичний результат — краща інтерпретація регуляторних варіантів у клініках. Знання того, які некодуючі зміни змінюють силу енхансера, може покращити діагностику черепно-лицевих станів. Дослідження опубліковане у журналі Development.