Протягом останніх 15 років клас ліків, відомий як інгібітори контрольних точок імунітету, використовувався для лікування меланоми – найнебезпечнішого виду раку шкіри.

Для багатьох пацієнтів вони дають вражаючі результати. Для інших – нічого.

Ми досі не знаємо, чому так відбувається. Але в новому дослідженні, опублікованому в Journal of Experimental Medicine, ми спостерігали, як імунні клітини, звані макрофагами, атакують меланомні клітини в реальному часі – що може дати підказки про те, як зробити ці терапії ефективними для всіх пацієнтів, а не лише для деяких.

Тумори, гарячі та холодні

Одна з нас (Юкі) лікувала пацієнтів з меланомою в Японії як дерматолог. Інша (Трі Фан) керує лабораторією в Інституті Гарвана в Сіднеї, де його команда спеціалізується на спостереженні за клітинами імунної системи в реальному часі.

Коли Юкі захотіла зрозуміти, чому інгібітори контрольних точок імунітету не працюють для багатьох пацієнтів, вона приєдналася до лабораторії Трі Фана, щоб продовжити своє дослідження.

Лікування не спрацьовує в тому, що онкологи називають "холодними" пухлинами, де середовище раку активно заважає певному виду імунних клітин, званих Т-клітинами, атакувати його. Одна з цілей нашої лабораторії – з'ясувати, як зробити пухлини "гарячими", дозволяючи Т-клітинам проникати і знищувати ракові клітини.

Наші нові знахідки свідчать про те, що інший вид імунних клітин, званий макрофагами, може бути ключем.

Домашні господарі, яких ми ігнорували

У 1908 році російський зоолог Ілля Мечников отримав Нобелівську премію за відкриття фагоцитозу ("поїдання клітин") в імунній системі, що здійснюється клітинами, які він назвав макрофагами (з грецької "великі їдці").

Ці клітини поглинають і очищають уламки, викликані пошкодженням тканин і загибеллю клітин. Їх часто вважають безмовними, безтурботними домашніми господарями організму.

Однак їхня роль у раку часто ігнорується. На відміну від інших імунних клітин, які переміщуються через кров і патрулюють усе тіло, макрофаги є "тканинно-резидентними" і залишаються на одному місці.

Раніше дослідження ролі макрофагів у раку припускали, що ці домашні господарі всі однакові. Але коли ми уважно подивилися на шкіру, стало зрозуміло, що існує багато різних видів макрофагів, які живуть у різних шарах.

Ми виявили, що один особливий вид макрофагів (визнаний за білком, званим CD169) живе в глибшій частині шкіри, званій гіподермою.

Ми виявили, що ці макрофаги розташовуються навколо країв меланомної пухлини, ніби намагаючись відгородити її. Коли ми знищили макрофаги, меланоми зростали більше, що свідчить про те, що вони стримують ріст пухлин.

Спостереження за поїданням ракових клітин живцем

Щоб зрозуміти, що ці макрофаги, позитивні до CD169, насправді роблять, ми використали передову техніку візуалізації, звану інтраваскулярною двофотонною мікроскопією. Це дозволяє нам спостерігати, як біологічні процеси розгортаються в живих тканинах в реальному часі.

Те, що ми побачили, було несподіваним: макрофаги "поїдали" і активно поглинали живі меланомні клітини. Хоча ми раніше бачили, як макрофаги їдять мертві клітини в нашій лабораторії, ми ніколи не бачили, як вони їдять живу меланомну клітину в модельному організмі.

Що ще більш дивно, так це те, що ця імунна атака відбувалася без потреби в Т-клітинах або антитілах, які виробляються іншим видом імунних клітин, званих В-клітинами – імунними гравцями, які найчастіше вважаються борцями з раком.

Ми також підтвердили, що це не просто те, що відбувається в лабораторії. Наші колеги з Інституту меланоми Австралії проаналізували зразки від пацієнтів з меланомою і виявили подібні популяції макрофагів, що експресують CD169, на краях пухлини, що свідчить про те, що вони можуть виконувати подібну захисну роль там.

Заклик до допомоги – наслідки для терапій

Макрофаги не лише очищають уламки. Вони також можуть попереджати імунну систему про небезпеку. Після того, як вони переварили уламки, вони можуть показувати їх як біологічний "червоний прапор", щоб направити Т-клітини знайти і вбити ракові клітини.

Що змушує макрофагу вирішити, чи мовчки позбутися уламків без попередження імунної системи, чи підняти червоні прапори, щоб активувати імунну систему, досі незрозуміло. Оскільки макрофаги, що експресують CD169, стратегічно розташовані навколо пухлин, ми підозрюємо, що вони можуть тримати ключ.

Макрофаги широко поширені в більшості солідних пухлин – включаючи гліобластому, рак молочної залози та багато інших. Це армія, яка вже на місці, чекаючи, щоб бути мобілізованою.

Нашим наступним кроком є зрозуміти, як саме ці макрофаги їдять живі ракові клітини і як вони можуть повідомити про небезпеку Т-клітинам, щоб ми могли використати цю популяцію з новими лікуваннями.