Коли ракові клітини навчаються виживати під впливом ліків, що призначені для їх знищення, куди звертатися далі? Нове дослідження вказує на несподівану можливість: ліки, що використовуються для лікування паразитичних червів.

Дослідники поєднали препарат від глистів з цілеспрямованим ліком для лікування раку легень. В лабораторних експериментах ця комбінація зменшила життєздатність резистентних ракових клітин. У мишей пухлини подовжили час до подвоєння розміру при використанні комбінації, ніж при застосуванні лише одного з препаратів.

Ідея полягала в тому, щоб знайти слабкість у клітинах, які навчилися витримувати лікування, а потім піддати цю слабкість тиску.

"Цікаве повідомлення полягає в тому, що резистентність до ліків може не робити ракові клітини невразливими; це може залишати їх з слабкостями, які ми можемо націлити", - сказав дослідник фармакології Шакта Мані Сат'ям з Університету медицини та охорони здоров'я RAK в Об'єднаних Арабських Еміратах.

Дослідження, опубліковане в PLOS ONE, поєднало гефітиніб, цілеспрямоване лікування раку, з мебендазолом, препаратом, що використовується проти паразитичних червів.

Дослідження зосередилося на моделі не малоклітинного раку легень з мутацією EGFR, яка стала резистентною до гефітинібу.

EGFR - це білок, який допомагає передавати сигнали, що вказують клітинам рости. Певні генетичні зміни можуть підтримувати ці сигнали активними, що призводить до множення ракових клітин. Гефітиніб блокує цей білок, але резистентні клітини можуть знаходити способи продовжувати рости.

Дослідники задумалися, чи можна порушити іншу частину цих клітин, щоб зробити їх більш вразливими.

Мебендазол заважає роботі маленьких структур всередині клітин, які допомагають організувати поділ і переміщення матеріалів. Ці структури підтримують основні процеси, від яких залежать клітини, що множаться.

"Наша ідея полягала в тому, щоб атакувати рак з двох напрямків одночасно", - сказав Сат'ям.

"Гефітиніб блокує сигнал росту, в той час як мебендазол порушує внутрішню механіку клітини і збільшує стрес, пов'язаний з реплікацією ДНК".

Кожна клітина, що ділиться, повинна копіювати свою ДНК. Команда вважала, що порушення як сигналів росту, так і внутрішньої механіки може ускладнити резистентним клітинам справлятися з подальшим множенням.

Спочатку вони протестували ліки на резистентних людських ракових клітинах легень.

Після 72 годин життєздатність з гефітинібом залишалася на рівні близько 93 відсотків від рівня контрольної групи. Низька концентрація мебендазолу знизила її до приблизно 80 відсотків.

Комбінування двох препаратів знизило цей лабораторний показник до близько 38 відсотків.

П'ятикратна концентрація мебендазолу знизила життєздатність ще більше, до близько 30 відсотків.

Комбінація з нижчою концентрацією мебендазолу показала зниження, порівнянне з вищою концентрацією окремо, згідно з дослідженням.

У клітинних експериментах також виявили пошкодження ДНК, включаючи розриви в одній або обох нитках. Дослідники інтерпретують ці результати як такі, що свідчать про підвищений стрес, пов'язаний з копіюванням ДНК.

Далі були експерименти на мишах, які мали пухлини, вирощені з резистентних людських клітин.

У 40-денному дослідженні з восьми мишей у кожній групі лікування середній час подвоєння пухлин становив 6,2 дні без лікування. Мебендазол сам по собі подовжив його до 10,3 днів, тоді як гефітиніб - до 15,5 днів.

При використанні обох препаратів час подвоєння досяг 25 днів.

Однак пухлини не були ліквідовані, і результати є доклінічними. Результати з однієї моделі резистентного раку не можуть встановити, як інші раки легень реагуватимуть.

Дослідники також поки не можуть визначити, чи мебендазол відновлює резистентність до гефітинібу або додає пошкодження, які роблять резистентні клітини менш здатними виживати. Вони не формально кількісно оцінювали синергію ліків або безпосередньо відстежували, як механіка копіювання ДНК зазнала невдачі.

"Наші результати свідчать про те, що комбінація робить більше, ніж просто додає ще одне джерело пошкодження, але ми поки не можемо стверджувати, що вона повністю відновлює чутливість до гефітинібу", - сказав Сат'ям.

Доставити достатню кількість ліків до людської пухлини - ще одна проблема. Всмоктування мебендазолу після прийому може варіюватися, тому ефективне вплив і дозування потребують подальшого дослідження.

Миші не показали стійкої втрати ваги, але це саме по собі не може встановити безпеку. Подальші експерименти повинні вивчити вплив на органи та здорові тканини, тривале використання та взаємодії між ліками.

Додаткові резистентні клітинні лінії та моделі пухлин, отримані від пацієнтів, є пріоритетами досліджень. Сат'ям зазначив, що резистентність до осімертинібу, нового цілеспрямованого лікування EGFR, є важливим питанням для майбутніх досліджень.

"Ми заохочені результатами, але подальша доклінічна валідація та ретельна оцінка впливу ліків і безпеки повинні передувати будь-яким висновкам про його клінічний потенціал", - сказав Сат'ям.