Вчені визначили точні ділянки в геномі людини, де ДНК найімовірніше може зазнати мутацій. У місцях, де РНК-полімераза «відкриває» вашу ДНК, щоб прочитати й скопіювати інструкції — так званих точках старту транскрипції — геном стає особливо вразливим до пошкоджень і випадкового недосконалого відновлення, що може призвести до постійних змін. Вчені називають ці ділянки «гарячими точками мутацій», і вони можуть бути ключовими для розуміння генетичних захворювань. «Ці послідовності надзвичайно схильні до мутацій і належать до найфункціональніших ділянок усього геному людини, поряд із білок-кодуючими областями», — каже генетик Донате Веггорн із Центру регуляції геному в Іспанії. Генетичні мутації часто виникають, коли пошкоджена ДНК не може коректно відновитися, що призводить до невеликої, але незворотної зміни геному. Більшість мутацій є нешкідливими і не впливають на здоров’я чи розвиток. Рідше мутації можуть бути корисними — саме такі мутації рухають еволюцію і дають живим істотам змогу адаптуватися. Але шкідливі мутації можуть спричиняти серйозні проблеми — і навіть передаватися нащадкам. За оцінками, близько 300 мільйонів людей у світі страждають на рідкісні генетичні розлади. Розуміння вразливості людського геному до мутацій є критично важливим для створення точних моделей, що дозволяють вивчати ці хвороби. Пошкодження геному різко збільшується під час процесу, який називається транскрипцією, коли ДНК копіюється в молекули РНК. Уявіть геном як кулінарну книгу, а ген — як рецепт. РНК-полімераза відкриває книгу, щоб переписати рецепт на стікер — РНК — після чого книга знову замикається. У результаті цього процесу пошкодження можуть виникати сотні тисяч разів на клітину щодня. Веггорн і його колеги хотіли з’ясувати, чи призводить додаткове «зношування» в місцях початку транскрипції до підвищеного рівня недосконалого ремонту — того самого, що перетворюється на постійні генетичні мутації. Щоб перевірити це, дослідники проаналізували величезні набори даних людського геному, відстежуючи надзвичайно рідкісні мутації (ERV) у майже 15 000 генів у понад 220 000 людей. Це спадкові мутації, що збереглися протягом кількох поколінь. Вони також дослідили дані з 10 досліджень «тріо». У таких дослідженнях секвенують геноми батька, матері та їхньої спільної дитини, щоб визначити мутації, які дитина не успадкувала — так звані de novo мутації (DNM). Тобто мутація виникла випадково — у сперматозоїді, яйцеклітині або вже після запліднення. У людей з ERV дослідники виявили дуже сильну й стабільну «гарячу точку» мутацій навколо точок старту транскрипції. Повертаючись до аналогії з кулінарною книгою — ніби шеф порвав сторінку, коли відкривав її, або залив її соусом, а під час ремонту частина рецепта спотворилася. Але в дослідженнях DNM ця гаряча точка загадково зникла. Якби вона існувала, вона мала б проявлятися і в нових, і в спадкових мутаціях. Відповідь прийшла з 11 попередніх досліджень мозаїчних мутацій, які виникають на ранніх стадіях поділу клітин після запліднення. Це трапляється з кожною людиною; всі ми маємо принаймні одну клітину з такою мутацією. Коли команда проаналізувала дані про мозаїчність, зникла гаряча точка повернулася — у тій самій області, що й у ERV. Ранні ембріональні мутації накопичувалися на початку транскрипції, але через мозаїчну природу вони можуть виглядати як шум секвенування, і багато аналітичних систем для DNM автоматично відфільтровують їх. «У цих дослідженнях є сліпа зона», — каже Веггорн. «Щоб обійти це, можна аналізувати співпадіння мутацій, щоб виявити мозаїчні мутації. Або повторно розглянути відкинуті мутації, що виникають поблизу стартів транскрипції генів, які найбільше піддаються дії гарячої точки». Розглянувши всі три набори даних разом, дослідники змогли розкрити механізми вразливості точок старту транскрипції. Початок гена — це «жваве», крихке й складне місце, де РНК-полімераза часто зупиняється, ненадовго розмотуючи ДНК. Ця машина може давати збої або залишати ДНК відкритою надто довго, що призводить до пошкоджень, які залишають «шрами», замість того щоб відновитися чисто. Це — відсутній фрагмент пазла про те, звідки беруться мутації ДНК, і ключ до покращення досліджень генетичних станів, що базуються на даних про de novo мутації. Дослідження опубліковане в журналі Nature Communications.