Мозок має один з найсуворіших списків гостей в організмі. Кисень і поживні речовини можуть потрапляти, а токсини, мікроби та інші речовини, що циркулюють у крові, відкидаються.
Контроль за цими дверима здійснює крово-мозковий бар'єр: щільно закрита межа навколо кровоносних судин мозку. Але при хворобі Альцгеймера цей захисний бар'єр може почати протікати.
Вчені, можливо, виявили один білок, який допомагає тримати ці двері відкритими. Дивно, але він зазвичай належить до команди відновлення організму.
Нове дослідження, опубліковане в Nature Aging, ідентифікувало фібронектин – білок, який допомагає загоювати пошкоджені тканини, як ключовий фактор пошкодження крово-мозкового бар'єру в моделях хвороби Альцгеймера, пов'язаних з варіантом гена APOE4.
Дослідники виявили можливий ланцюг подій: APOE4, запалення та амілоїд-бета, пов'язаний з хворобою Альцгеймера, спонукають підтримуючі клітини в мозку виробляти занадто багато фібронектину. Цей білок накопичується навколо кровоносних судин, порушує сигнали, які утримують їх закритими, і дозволяє бар'єру протікати.
Критично важливо, що дослідники змогли зворотити цей процес в експериментальних моделях.
"Найбільш пряме і найбільш трансляційне відкриття полягає в тому, що зменшення самого фібронектину рятує дефекти бар'єру", – сказав нейробіолог Колумбійського університету Чагхан Кизил.
Це важливо, оскільки руйнування крово-мозкового бар'єру може початися на ранніх стадіях хвороби Альцгеймера, іноді ще до появи проблем з пам'яттю. Як тільки бар'єр ослабне, небажані речовини можуть потрапити в мозкову тканину, і запалення може збільшитися.
Більшість досліджень хвороби Альцгеймера та кілька лікувань зосереджені на амілоїд-бета та тау, білках, які формують бляшки та клубки в мозку. Ці результати вказують на ще одну можливу ціль: захистити кровоносні судини мозку та закрити витоки навколо них.
Шлях почався з APOE4, найсильнішого відомого генетичного фактора ризику для пізньої форми хвороби Альцгеймера.
Наявність APOE4 не означає, що людина розвинеться хворобу. Але одна копія підвищує ризик, а дві ще більше. Цей варіант також пов'язаний з раннім пошкодженням крово-мозкового бар'єру, хоча як він може створити фізичний прорив було незрозуміло.
Фібронектин діє як тимчасова опора на місці травми, надаючи клітинам щось, за що можна триматися, поки вони відновлюють пошкоджену тканину. Однак у мозку занадто багато цієї опори може стати частиною проблеми.
Команда досліджувала тканини мозку після смерті та спинномозкову рідину людей з хворобою Альцгеймера, а потім перевірила свої висновки, використовуючи людські клітини, тривимірні моделі кровоносних судин, мишей APOE4 та рибок-зебр.
У всіх цих системах фібронектин накопичувався навколо кровоносних судин мозку. Багато з нього походило від астроцитів – зіркоподібних клітин, які оточують судини та допомагають підтримувати крово-мозковий бар'єр.
APOE4, запалення та амілоїд-бета спонукали астроцити виробляти більше фібронектину.
Ремонтна опора почала переповнювати двері.
Як фібронектин накопичувався, він порушував сигнали зростання, які використовували астроцити та клітини кровоносних судин для спілкування. Без цих повідомлень з'єднання, що герметизують судини, ослабли, створюючи щілини, через які матеріал з крові міг втекти.
Але фібронектин міг просто накопичитися навколо пошкоджених судин.
Щоб дізнатися, дослідники змусили підтримуючі клітини в мозках рибок-зебр виробляти додатковий людський фібронектин. Цього білка було достатньо, щоб зробити бар'єр протікаючим.
Фібронектин не просто був присутній на місці. Він допомагав викликати пошкодження.
Дослідники потім атакували проблему з різних точок. Зменшення фібронектину зменшило витік у рибок-зебр, які піддавалися амілоїд-бета. Блокування клітинного шляху, через який фібронектин пригнічував захисні повідомлення, знову включало ці сигнали.
У окремому експерименті дослідники заблокували сигнування VEGF, пошкоджуючи щільні з'єднання судин. Потім вони додали два фактори росту, HB-EGF та IGF-1, які відновили рівні щільних з'єднань.
Експерименти також виявили, де дослідники можуть втрутитися.
Раніше виявлене генетичне відкриття робить фібронектин особливо цікавим об'єктом.
"Ми раніше виявили рідкісний варіант FN1, який знижує ризик хвороби Альцгеймера у носіїв APOE4 на 71%, без жодних ознак шкоди у носіїв – природа вже провела версію цього експерименту", – сказав Кизил.
Це не означає, що потрібно усунути фібронектин. Організму він потрібен для загоєння ран і підтримки кровоносних судин.
"Це переосмислює мету: не усунути фібронектин, який організм потребує для загоєння ран і нормального підтримання судин, а розробити спосіб вибірково стримувати його патологічне накопичення навколо кровоносних судин мозку", – пояснив Кизил.
Майбутній антитіло або маломолекулярний препарат можуть очистити надлишок фібронектину з навколо цих судин. Інша можливість – генна терапія, яка імітує ефект захисного варіанту в мозку.
Однак це залишається механістичним, доклінічним дослідженням. Втручання не були продемонстровані для збереження пам'яті або когніції у тварин, не кажучи вже про лікування хвороби Альцгеймера у людей.
Людські результати є кореляційними і потребують підтвердження в більших групах. Перед клінічними випробуваннями дослідники повинні показати, що націлювання на фібронектин покращує когніцію у тварин, встановити його безпеку та досягти мозку, не порушуючи корисні ролі фібронектину в інших місцях.
Проте відкриття вводить інтригуючого підозрюваного. У хворобі Альцгеймера частина проблеми може полягати в тому, що команда відновлення залишає стільки опори, що двері більше не можуть закриватися.
Дослідження було опубліковане в Nature Aging.