Серед багатьох форм раку ті, що виникають у мозку, можуть бути одними з найскладніших для лікування.

Тип пухлини, відомий як гліома, є особливо серйозним прикладом. Ці злоякісні утворення виникають з гліальних клітин або їх попередників у мозку або спинному мозку; найгірша форма – гліобластома – має п'ятирічну виживаність лише 5-7 відсотків.

Частина причини, чому гліоми так важко лікувати, полягає в тому, що вони активно використовують важливі функції мозку для свого зростання.

Нещодавно в новій статті, опублікованій в Nature Neuroscience, вчені виявили один з механізмів, який робить це можливим. Вони вважають, що виявлення цього механізму може створити нові можливості для лікування.

Гліальні клітини – це не нейронні клітини, які складають підтримуючу систему мозку. Вони виконують безліч завдань, які підтримують нейрони мозку, включаючи допомогу в ізоляції, захисті та живленні їх.

Один тип гліальних клітин – олігодендрогліти, які виробляють жирну мієлінову оболонку, що ізолює нервові волокна. Вони розвиваються з попередників олігодендроглітів, які реагують на активність нейронів.

Багато гліом вважаються такими, що виникають з попередників олігодендроглітів, і ці пухлини зберігають деяку здатність реагувати на нейронну активність. Попередні дослідження показали, що активні нейрони вивільняють білок, відомий як нейроліганд-3 (NLGN3), який сприяє проліферації клітин гліоми.

Однак, як саме клітини гліоми виявляють NLGN3 і перетворюють його на сигнал зростання, залишалося незрозумілим.

Щоб дізнатися, команда дослідників на чолі з біоінженером Юн Сок Кімом з Стенфордського університету (тепер у Швейцарському федеральному технологічному інституті Лозанни) та нейробіологом Стенфорда Шоном М. Гіллеспі виростила клітини гліоми людини, отримані від пацієнтів, у лабораторії.

Вони потім використали NLGN3 як приманку, щоб побачити, які білки з мембран цих клітин гліоми зв'язуються з ним.

Один білок виділявся: хондроїтинсульфатпротеоглікан 4 (CSPG4), який є в достатній кількості на поверхні як попередників олігодендроглітів, так і клітин гліоми.

Коли NLGN3 приєднувався до CSPG4, відбувалася цікава річ. Мембрана клітини гліоми фізично затягувалася.

Ця фізична зміна допомагає активувати те, що відбувається всередині клітини – оскільки збільшення напруги мембрани активує іонний канал, відомий як PIEZO1. Це перетворення фізичної сили на біологічну відповідь відоме як механотрансдукція.

В результаті потік іонів активує сигнальні шляхи всередині клітини, що сприяє проліферації клітин гліоми.

Дослідники потім перевірили, чи дійсно PIEZO1 впливає на ріст гліоми. Використовуючи редагування генів, вони створили клітини гліоми, отримані від пацієнтів, які не мали PIEZO1, і імплантували їх у мозок мишей разом з контрольними експериментами, використовуючи інші клітини з PIEZO1.

Через чотири тижні клітини гліоми без PIEZO1 розмножувалися значно менше, ніж ті, що мали цей канал.

На цьому етапі дослідники хотіли дізнатися, чому механізм NLGN3-CSPG4-PIEZO1 існує взагалі.

Вони повернулися до здорових попередників олігодендроглітів і виявили, що той же механізм працює і там. NLGN3 приєднується до CSPG4, що активує PIEZO1, але сигнальні шляхи всередині клітини мають інший ефект.

Замість того, щоб викликати проліферацію попередників олігодендроглітів, цей шлях змушує клітини залишатися незрілими попередниками олігодендроглітів – пригнічуючи їх дозрівання в олігодендрогліти. Це може допомогти мозку підтримувати здоровий резерв попередників олігодендроглітів.

Щоб підтвердити, дослідники потім генетично видалили NLGN3 з попередників олігодендроглітів у мишей – і виявили, що резерви попередників олігодендроглітів у їх корпусі коллозум зменшилися приблизно на 30 відсотків.

Це означає, що ракові клітини не винаходять свій механізм з нуля. Вони захоплюють і підривають нормальний механізм мозку для своїх цілей.

І це дає вченим потенційну нову вразливість у гліомі для дослідження: її залежність від механосенсорного сигналізування.

Однак, демонструючи, чому рак може бути таким важким для лікування, це вимагатиме обережності. Оскільки здорові клітини мозку також використовують цей механізм, перетворення відкриття на лікування може вимагати знаходження способу, щоб пригнічувати рак, не порушуючи нормальну популяцію попередників олігодендроглітів.

"Висновки, представлені тут, підкреслюють критичну роль шляху NLGN3-CSPG4-механотрансдукції у взаємодії між нейронною активністю та прогресуванням гліоми, просуваючи розуміння ключового механістичного шляху, за допомогою якого гліоми експлуатують нейронні сигнали для зростання," пишуть дослідники.

"Виявлення механотрансдукції як важливого посередника в цьому процесі вказує на нові терапевтичні можливості, підкреслюючи потенціал для націлювання на механосенсорні шляхи в гліомі та, можливо, в інших раках."

Результати були опубліковані в Nature Neuroscience.