Ми мали великі сподівання на нові покоління ліків від Альцгеймера, але, на жаль, багато з них просто не працюють так, як ми думали.
Рідкісна аутопсія мозку тепер вказує на причину.
Згідно з недавнім дослідженням, опублікованим у JAMA, скасоване ліки від Альцгеймера під назвою адюканумаб могло частково зазнати невдачі, оскільки не проникає в усі складки мозку.
Аутопсія чоловіка, який отримав 30 доз адюканумабу протягом 4,5 років, показала, що лише деякі ділянки мозку були очищені від амілоїдних бляшок і тауподібних клубків.
Інші ж залишалися заповненими цими ознаками когнітивного зниження.
"Багато попередніх звітів показали або значне очищення амілоїду, або обмежене очищення", - пояснює нейропатолог Едвард Лі з Університету Пенсільванії.
"Цей випадок представляв унікальний сценарій, в якому деякі ділянки очищали амілоїд, а інші - ні. Це дозволило нам безпосередньо порівняти, що сталося далі в сусідніх ділянках мозку і краще зрозуміти зв'язок між амілоїдом, тау і нейродегенерацією".
Сьогодні багато ліків для Альцгеймера зосереджені на видаленні амілоїдних бляшок, а також тауподібних клубків, які можуть накопичуватися в мозку і пов'язані з когнітивним зниженням у деяких випадках.
Численні дослідження з використанням цих антиамілоїдних ліків на мишах показали обнадійливі результати для когніції, але часто ці результати не переносяться на людей.
Один з прикладів - ліки під назвою адюканумаб.
У 2021 році Управління з контролю за продуктами і ліками США суперечливо прискорило затвердження цього препарату для лікування хвороби Альцгеймера на основі дуже попередніх результатів.
Адуканумаб - це антитіло, яке націлене на бета-амілоїд, розроблене для очищення цих бляшок з мозку, але воно показало змішані та неясні результати серед пацієнтів.
У 2024 році виробник ліків, Biogen, припинив виробництво адюканумабу "щоб перенаправити свої ресурси на хворобу Альцгеймера".
Тепер мозок пацієнта, який отримував цей препарат у клінічному випробуванні, виявив деякі його обмеження.
Чотири роки після отримання останньої дози адюканумабу, пацієнт середнього віку з легким когнітивним порушенням помер.
Його родичі надали юридичну згоду на пожертвування його мозку на науку, що дозволило вченим порівняти, як його мозок змінився з моменту сканування до клінічного випробування.
Аутопсія показала велику різницю в тому, як цей препарат міг працювати.
У порівнянні з ділянками мозку пацієнтів з деменцією, які померли без лікування адюканумабом, пацієнт у цьому випадку показав деякі обнадійливі результати.
Більш поверхневі шари його мозку зазвичай містили менше амілоїду, але все ще були високі рівні бляшок у глибоких кортикальних шарах його мозку.
Це свідчить про те, що ліки, можливо, не проникли достатньо глибоко в мозок.
Цікаво, що ділянки мозку, які показали низькі рівні амілоїду, також мали менше тау-клубків під час аутопсії, і ці були пов'язані з повільнішим атрофуванням мозкової тканини.
Ці результати свідчать про те, що, очищаючи амілоїд, можна зупинити накопичення тау і запобігти пошкодженню нейронів.
"Бачити обидва патерни захворювання поруч у одному мозку дало нам рідкісну можливість зрозуміти, як видалення амілоїду впливає на інші білки, які сприяють хворобі Альцгеймера", - говорить співавтор дослідження, невролог і директор Центру досліджень хвороби Альцгеймера Пенна.
"Ці результати надають деякі з найчіткіших людських доказів на сьогоднішній день, що антиамілоїдні терапії можуть обмежити накопичення тау і сповільнити зміни в мозку, які призводять до втрати пам'яті та когнітивного зниження".
Це лише одне дослідження, і деменція є дуже різноманітним захворюванням, але результати пропонують важливу підказку, принаймні для деяких випадків.
Навіть якщо адюканумаб зазнав невдачі, провідний автор і невролог Крістофер Браун вважає, що амілоїд залишається корисною мішенню для ліків. Він може з'явитися в мозку за роки, або навіть десятиліття, до того, як з'являться перші симптоми когнітивного зниження.
"Цей випадок свідчить про те, що раннє видалення амілоїду може допомогти обмежити зміни, які врешті-решт пошкоджують мозкові клітини", - стверджує Браун.
"Поточні випробування допоможуть визначити, чи може початок лікування до появи симптомів надати ще більшу користь".
Але не всі вчені переконані, що існує сильний причинно-наслідковий зв'язок між очищенням бета-амілоїду та покращенням когніції.
Зростаючі докази свідчать про те, що амілоїдні бляшки та тау-клубки можуть бути симптомами деменції, а не обов'язково ранніми тригерами.
Наприклад, тау-білки - це клубки матеріалу, які, як вважають, душать нейрони зсередини. Але, хоча вони пов'язані з токсичними ефектами, деякі вчені вважають, що вони насправді там, щоб захистити мозок.
Якщо це правда, то очищення цих елементів може не вирішити основну проблему. Це може навіть погіршити результати.
Деякі вчені попереджали, що ми знаходимося в "амилоїдно-бета/тау-клубковій" колії, і що нам потрібно почати думати нестандартно, щоб знайти кращі ліки від Альцгеймера.
"Просто тому, що [амілоїд-бета] відіграє певну роль на ранніх стадіях - і це очевидно - не означає, що видалення бляшок буде корисним", - сказав невролог Стенфордської медицини Майк Грейс у 2024 році.
"Ми бачимо пацієнтів у випробуваннях, які отримують видалення бляшок, але без реального впливу на їхню пам'ять, настрій або когніцію".
У квітні цього року огляд 17 клінічних випробувань, в яких брали участь понад 20 000 учасників, показав, що антиамілоїдні ліки не продемонстрували клінічно значущих позитивних ефектів у людей з легким когнітивним порушенням або легкою деменцією через хворобу Альцгеймера.
Отже, чи ми йдемо не в тому напрямку?
Дякуючи пацієнтам, які пожертвували свої мозки та тіла на науку після смерті, ми наближаємося до відповіді.
Дослідження опубліковане в JAMA.
Цю статтю перевірили на факти Клер Уотсон та редагував Майкл Ірвінг. Хоча ми пишаємося нашим процесом, ми лише люди. Якщо ви помітили помилку, будь ласка, дайте нам знати.