Ми зазвичай вважаємо хворобу Альцгеймера хворобою мозку, але зростаюча кількість доказів свідчить про те, що це набагато складніше.

Дійсно, деякі пошкодження, викликані цією хворобою, здається, виникають не зсередини мозку, а ззовні.

Нове дослідження, опубліковане в Nature Neuroscience, припускає, що імунна реакція з-за меж мозку може атакувати його, викликаючи нейродегенерацію, яку ми спостерігаємо при хворобі Альцгеймера.

У попередньому дослідженні тієї ж команди вчені виявили, що імунні клітини, звані Т-клітинами, були залучені до цього процесу, їх виявили в надмірній кількості в мозку мишей, які також показували високі рівні тау, одного з двох ключових білків, пов'язаних з хворобою Альцгеймера.

Це дослідження показало, що коли дослідники усували або блокували Т-клітини у мишей, це зменшувало нейронні пошкодження, що свідчить про те, що маніпуляція імунними клітинами може стати новим напрямком для потенційних лікувань.

«Досі більшість людей, включаючи мене, не вважали, що імунна реакція взагалі залучена до нейродегенеративних захворювань, які викликані накопиченням білків у мозку», — говорить невролог Девід Гольцман з Вашингтонського університету в Сент-Луїсі, старший автор обох досліджень.

«Ми показали, що вони важливі і що вони є потенційною мішенню для майбутньої терапії».

Однак не було зрозуміло, чому ці Т-клітини активуються, і як вони потрапляють у мозок.

Нові результати дослідження пропонують деякі відповіді.

У експериментах з мишами дослідники виявили, що специфічна форма Т-клітин, званих CD8+ Т-клітинами, які зазвичай вбивають ракові, шкідливі або аномальні клітини, можуть бути направлені до мозку через взаємодію з клітинами, званими звичайними дендритними клітинами 1 типу (cDC1).

cDC1 виконують роль «сторожів» в імунній системі, ідентифікуючи потенційні цілі в організмі на основі молекулярних сигнатур, а потім сигналізуючи про виявлення CD8+ Т-клітинам, які йдуть на вбивство.

Цей процес ідентифікації, званий крос-презентацією, фактично готує CD8+ Т-клітини до виконання їхньої імунної функції, але також, здається, сприяє нейродегенерації, якщо Т-клітини потрапляють у мозок.

У мишей, які були спроектовані для розвитку тау-патології, експериментальне усунення клітин cDC1 або порушення їхньої здатності до крос-презентації суттєво зменшувало ознаки нейродегенерації та нейровоспалення в порівнянні з мишами, у яких функції cDC1 залишалися незмінними.

Цікаво, що зміна клітин cDC1 у мишей не суттєво змінила кількість тау в мозку тварин, що свідчить про те, що хоча нейродегенерація пов'язана з накопиченням тау, сама імунна реакція може бути більш важливим чинником пошкодження мозку.

Ще однією загадкою було те, що cDC1 рідко виявляли в мозку, навіть у експериментах, що показували серйозну дегенерацію, що змусило дослідників припустити, що сигналізація cDC1 до CD8+ Т-клітин повинна відбуватися за межами мозку.

Окремий експеримент, здавалося, підтверджував це, надаючи докази того, що CD8+ Т-клітини активувалися в лімфатичних вузлах на шиї, званих глибокими шийними лімфатичними вузлами.

Останні дані свідчать про те, що глибокі шийні лімфатичні вузли можуть відігравати величезну і недооцінену роль у неврологічних захворюваннях, таких як хвороба Альцгеймера, якщо їхня функція як дренажу для відходів з мозку порушується.

Ми не повністю розуміємо, що тут відбувається, але команда Гольцмана має теорію, яка об'єднує багато ниток.

«Ми пропонуємо, що тауопатія викликає нейронні пошкодження, в результаті яких вивільняються антигени, які захоплюються cDC1 для підготовки CD8+ Т-клітин», — пишуть дослідники у своїй статті.

«Ці спостереження свідчать про те, що презентація антигенів cDC1 відбувається переважно за межами мозку».

Іншими словами, дослідники припускають, що коли тау накопичується в мозку, антигени вивільняються, які можуть подорожувати вниз, потрапляючи до глибоких шийних лімфатичних вузлів. Там антигени активують cDC1, які сигналізують CD8+ Т-клітинам, які потім повертаються до мозку, врешті-решт викликаючи нейровоспалення та нейродегенерацію.

Ми потребуємо подальших досліджень, щоб підтвердити цю гіпотезу, але те, що захоплює, це відкриває двері для нових видів лікувальних можливостей для хвороби Альцгеймера та пов'язаних станів, які ми ще не досліджували, націлюючись на лімфатичні процеси мозку, а не на сам мозок.

«Одна з проблем у розробці лікувань для неврологічних захворювань полягає в тому, що вам потрібно спроектувати своє лікування так, щоб воно потрапило в мозок і подолало гематоенцефалічний бар'єр, але, можливо, нам не потрібно насправді вводити ліки в центральну нервову систему, щоб зменшити нейродегенерацію», — говорить Гольцман.

«Є багато способів маніпулювати Т-клітинами, які були ретельно вивчені і які є затвердженими лікуваннями для інших захворювань, але багато з них ще не були досліджені для нейродегенеративних захворювань».

Результати дослідження опубліковані в Nature Neuroscience.